Kansere Karşı Savunmamız Ayakta: İMMÜNOTERAPİ

Kanser hücreleri, bağışıklık sistemimizdeki hücrelerden saklanmayı ve onları atlatmayı başaramasaydılar ne olurdu? Tam da bu sorunun cevabını görmek için geliştirilen immünoterapi yöntemi, birçok kanser türünde onay alırken, halihazırda başka çok sayıda kanser türünde de kullanım onayı alma için gün sayıyor...

Taşıdıkları proteinler sayesinde gizlenebiliyor, hatta mutasyon geçirerek kimliklerini değiştirebiliyorlar… Kendilerini, bağışıklık sistemimizdeki hücrelerden akıllıca gizleyen kanser hücrelerinden bahsediyoruz. Peki kanser hücreleri, en güçlü savunma silahımız olan bağışıklık sistemimizdeki hücrelerden saklanmayı başaramasaydılar ne olurdu? Kanser hücresi tarafından çeşitli yollarla baskılanmış olan bağışıklık sistemimizi (immün sistem) yeniden harekete geçiren immünoterapi işte bu soruya cevap veriyor. İmmünoterapi adeta savunma sistemimizi uyandırıyor ve kansere karşı savaşmak için göreve çağırıyor.

Kemoterapi ve radyoterapi yöntemlerine ek olarak son yıllarda kanseri artık daha uzun süreli kontrol altına almak için kullanılan immünoterapi, bağışıklık sistemine ait hücrelerin kanser hücreleriyle savaşmasını ve onları yok etmesini sağlıyor. Bazı kanser türlerinde tek başına, bazı kanser türlerinde ise diğer tedavi yöntemleriyle birlikte kullanılabilen immünoterapi daha şimdiden yarınlar için çok büyük bir kapıyı aralamış durumda. Tüm dünya için büyük önem taşıyan bu konuyu Anadolu Sağlık Merkezi Medikal Onkoloji Uzmanı ve Onkolojik Bilimler Koordinatörü Prof. Dr. Necdet Üskent, Radyasyon Onkolojisi Bölümü Direktörü Prof. Dr. Hale Başak Çağlar ve Patoloji Uzmanı Prof. Dr. Hüseyin Baloğlu’nun kendi pencerelerinden bakışlarıyla ele aldık...

KEMOTERAPİDEN FARKI NE?

İmmünoterapilerin kemoterapilerden en önemli farkı, kimyasal içermemesi ve vücudun doğal savaşçı hücrelerini tümöre yönlendirmesidir. Yani kemoterapi gibi tümörü değil, bağışıklık sistemini hedef alıyor. Doğal olarak yan etkiler de kemoterapiye göre çok daha az. Aşırı aktive olan bağışıklık hücrelerinin bazen sağlıklı dokuya da saldırmasıyla otoimmün dediğimiz immünoterapi yan etkileri oluşabiliyor. İmmün zatürre, tiroit hormonu ve hipofiz hormonlarında zalma, kolit dediğimiz bağırsak iltihabı bu yan etkiler arasında. Ancak %2-5 gibi nadir görülüyorlar ve kontrol altına alınabilmeleri kolay. Özellikle erken fark edilip müdahale edilen yan etkiler çoğu zaman hafif şiddetli ve geçici oluyor. Bu nedenle hasta kişiyi endişelendiren herhangi bir belirti olduğundan bunun en kısa zamanda onkoloji ekibiyle paylaşılması önemli. Kontrol noktası inhibitörleri’ (checkpoint inhibitörleri) adıyla bilinen immünoterapi ilaçlarında klasik kemoterapi ilaçlarında görülen saç dökülmesi de görülmüyor. Bunların yanı sıra, immünoterapi ile uyarılmış savaşçı hücreler (bağışıklık hücreleri) kanser hücreleri ile birlikte normal hücrelere de saldırabiliyor. Bunu önlemek için kanser hücrelerini işaretleme çalışmaları da yapılıyor. Bu da CAR- T hücreleri gibi aşılar ile oluyor. Çoğunlukla tedavinin başlandığı haftadan itibaren ilk 3 ay içinde yan etkilerin ortaya çıktığını söyleyebiliriz. Ancak tedavi bitiminden 1 yıl sonraya kadar da yan etkiler oluşabiliyor.

DAMAR YOLUYLA VERİLİYOR

Günümüzde kullanılan immünoterapide pek çok ilaçtan söz edebiliriz. Bunlardan en sık kullanılanı, yukarıda da belirttiğimiz “Kontrol Noktası İnhibitörleri (Checkpoint İnhibitör). Bugün birçok kanserde dramatik iyileşme sağlayan ve kullanımı gittikçe yaygınlaşan bu ilaçlar, bağışıklık sisteminin kanserli hücreye saldırmasını durduran “kontrol noktası proteinlerini” bloke ederek etki gösteriyor. Tıpkı kemoterapi gibi damardan serum yoluyla veriliyor ve uygulama öncesi özel bir hazırlık gerektirmiyor. İlk geliştirildiklerinde sadece yaygın evrede kullanılırken artık günümüzde erken evre kanserlerde de kemoterapi ile birlikte kullanımı var. Bu sayede hastalıkta daha uzun süreli iyileşme ve kontrol sağlanabiliyor.

İMMÜNOTERAPİ TEK BAŞINA HANGİ KANSER TÜRLERİNDE ETKİLİ?

İmmünoterapi hemen her kanser türünde kullanılıyor. Ancak aşağıdaki kanser türlerinde tek başına ana tedavi olarak kullanıldığını söyleyebiliriz:

• Akciğer kanseri
• Deri kanseri
• Böbrek tümörleri
• Bazı tip karaciğer kanserleri

İMMÜNOTERAPİ, KEMOTERAPİNİN YERİNİ ALACAK MI? 

Gün geçtikçe daha etkin ve yan etkileri daha az kemoterapi ilaçları devreye giriyor. Kimyasallar ile tümör DNA'sına ve kanser hücresinin mitozuna müdahale hep var olacak. Ancak şu bir gerçek ki, immünoterapinin kullanımı yaygınlaşacak. Bugün hep ileri evre kanserlerinde kullanımı varken, ilerleyen yıllarda daha erken evrelerde ve cerrahiye hazırlık olarak da daha sık kullanılacak. Klinik çalışmalardaki başarı oranları da bu tahminleri destekliyor.

İMMÜNOTERAPİ, RADYOTERAPİ İLE BİRLİKTE UYGULANIR MI?

İmmünoterapinin kanser tedavilerinde kullanılmaya başlanmasıyla birlikte, bağışıklık sistemini koruyarak kanseri tedavi etme fikrinin radyoterapiyle nasıl entegre edileceği konusu da gündemi meşgul etmeye başlamıştı. Bu süreçle birlikte, yapılan pek çok çalışmanın sonucunda bağışıklık sistemi ile radyoterapi arasında heyecan verici etkileşimler keşfedildi. Bu sayede çok daha düşük dozlarda radyoterapi ile daha etkin sonuçlar almak mümkün hale geldi. Örneğin, bilim dünyasında bir nevi hücre içi aşı olarak kabul edilen radyoterapi sayesinde, radyasyonun kanser hücrelerini dağıtmasından sonra açığa çıkan antijenler T hücreleri tarafından fark edilip yok edilebiliyor. İmmünoterapi ilaçları -özellikle checkpoint inhibitörleri- belirli bir reseptör üzerinden etki ediyor ancak tümörde o reseptör yoksa bu ilaçların ciddi bir etkisi olmuyor. Tedaviye radyoterapi eklendiğinde ise bu reseptörlerin sayısının arttığını gösteren pek çok çalışma söz konusu. Kanser hücreleri bağışıklık sistemi tarafından fark edilmemek için antijenler üzerinden bazı sıvılar salgılıyor. İşte immünoterapi ilaçlarının bir kısmı bu salgıların bağışıklık sisteminin gözünü kör etmesine engel oluyor. Radyoterapiyle ne kadar çok antijen açığa çıkarsa çıksın T hücreleri bunu algılayacak durumda olmazsa tedavinin etkinliği de azalıyor. Ancak immünoterapi ilaçları T hücresinin antijeni algılamasını sağladığı için radyoterapi ile immünoterapi arasında tedavinin daha etkin olması açısından sinerjik bir etki oluşuyor. Yani, radyoterapi ile immünoterapi birlikte kullanıldığında birbirlerinin etkisini de artırıyor. Bu da tedavideki başarı oranının yükselmesini sağlıyor. Dikkat çeken bir nokta da şu; radyoterapi verilmeyen bölgelerdeki tümörlerin dahi gerilediği oluyor (apiskobal etki). İki yöntemin en çok akciğer kanseri tedavilerinde birlikte kullanıldığını söyleyebiliriz. Bunun yanı sıra cilt kanseri (özellikle beyin metastazlarında), böbrek tümörleri ve baş boyun kanserlerinde de kullanılıyor. Uygun hastalarda kullanıldığında, özellikle ileri evre akciğer kanserlerinde beklenen sağ kalımı iki katına çıkardığını söyleyebiliriz.

İMMÜNOTERAPİNİN ETKİSİNİ HANGİ İNCELEMELERLE ANLIYORUZ?

İmmünoterapinin başarısını, tümör dokusunda olan bazı biyobelirteçler belirliyor. PD-L1, MSI ve TMB adlı bu belirteçler yüksek oranda tespit edilirse immünoterapi çok daha etkin oluyor (PD-L1 protein ekspresyon durumunun saptanması, MSI durumunun saptanması, Tümör mutasyon yükü - TMB). Şimdi gelin kısaca bu incelemelere bakalım… İmmünoterapinin hastalarda işe yarayıp yaramayacağını göstermek için rutin olarak tümör tipine göre PD-L1 ve MSI incelemeleri yapılıyor. Bazı hastalarda ise bu testlere bile gerek olmadan tümörün tipine göre hemen immünoterapi uygulanması da mümkün. TMB (Tümör Mutasyon Yükü) analizinin ise sadece seçilmiş hastalar için yapıldığını söyleyebiliriz. PD-L1 protein ekspresyon durumunun saptanması, kanser hücresinin barındırdığı PD-L1 proteininin varlığını ortaya koymak için yapılan bir test. Tümörün tipine göre sadece tümör hücrelerinde olacağı gibi, tümörü infiltre eden lenfosditlerde ya da bunların her ikisinde de PD-L1 ekpresyonunun varlığı, yani pozitiflik oranı tespit edilebiliyor. MSI durumunun saptanmasının, tümör hücrelerinde DNA stabilitesini sağlayan DNA tamir genlerinin çalışmadığı durumlarda, çok fazla mutasyon ve buna bağlı fazla neoantijen salınımı olacağından, immünoterapiye yanıtlarının daha iyi olduğu biliniyor. Ancak tümör mutasyon yükü (TMB) saptanmasına yönelik çok geniş panel oluşturulması hassas ve özellikli bir işlem. Hedef mutasyonların doğru seçilmesi ve hedef genom bölgelerinin en az 1Mb uzunlukta olması, standardizasyonun iki önemli şartı. Genellikle 10 mutasyon / 1 Mb sınırının üzerinde immünoterapi yanıtlarının daha iyi olacağı düşünülür ancak bu standardizasyon için yapılması gerekenler oldukça kapsamlı.

GÜNÜMÜZDE KULLANILAN İMMÜNOTERAPİLER

Kontrol Noktası İnhibitörleri (Checkpoint İnhibitörleri) dışında günümüzde kullanılan immünoterapi çeşitlerinden öne çıkanları aşağıdaki tablomuzda inceleyebilirsiniz:

T Hücresi Transferi: T hücresi transferinde, kişinin kanserli dokusunda bulunan T hücreleri alınarak laboratuar ortamında çoğaltılır. Ardından hastaya transfer edilen T hücreleri, immün sistemin tekrar kanser hücrelerine yanıt vermesini sağlar.

Sitokinler: Bağışıklık sistemi hücreleri tarafından üretilen sitokinler, bu hücrelerin aktivitesinde önemli bir paya sahip. Hücre reseptörlerine bağlanarak hücrelerin çoğalmasını sağlar.

Monoklonal Antikorlar: Bu protein türü, kanser hücrelerinin işaretlenmesini sağlayarak bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini fark etmesini kolaylaştırır. Kanser hücrelerinin çoğalmasını da önleyen monoklonal antikorlar, bazı vakalarda radyoaktif maddeler ile kaplanarak vücuda verilir.

Virüsler: Onkolitik virüsler olarak bilinen bazı virüs türleri, vücuda verildiğinde sağlıklı hücrelere zarar vermeden kanser hücrelerini yok eder. Ayrıca bağışıklık sistemini yönlendirebilir.

Adjuvanlar: Antikor üretimini tetikleyen adjuvanlar (destekleyici tedaviler), yardımcı maddeler olarak açıklanabilir. Antikor üretimini tetikleyen bağışıklık sistemi ajanlarıdır.

İnterferonlar: Vücudun kendisi tarafından üretilen interferonlar (IFN), tümörün büyümesini yavaşlatmak için kanser hücrelerinin çoğalma mekanizmalarını bozar.

İnterlökinler: Vücut tarafından üretilen interlökinler (IL), bağışıklık hücrelerinin daha hızlı bölünmesini ve olgunlaşmasını sağlar. Ayrıca kanser hücrelerine karşı üretilen antikor miktarını da artırır.