“Genetik kanser” mi, “kalıtsal kanser” mi?

Meme Sağlığı Merkezi Direktörü Prof. Dr. Metin Çakmakçı “genetik” ve “kalıtsal” kanserler konusunda bilgi verdi...

Kanser denilen hastalıklar organ ve dokularımızın yapı taşları olan hücrelerden birinde (ya da bir kaçında) oluşan değişikler sonucu ortaya çıkarlar. Kanserleşmeye neden olan bu değişiklikler hücrelerin içinde, hücrelerin davranışlarını, çoğalma biçimlerini ve ürettikleri proteinleri belirleyen hücrenin çekirdeğindeki genlerde olur. Genlerde öyle bazı bozukluklar, mutasyonlar olabilir ki o hücre olması gerekenden farklı davranmaya başlar, yaşlanırken hücre içinde biriken zararlı maddelerle başa çıkamaz, kendini onaramaz ve sonuçta hatalı davranmaya başlar. 

Genetik yapısı onarılamayacak şekilde ve genellikle birden çok yerde ve basamakta bozulmuş hatalı hücrelerin bir kısmı kanser hücresine dönüşürler. Tüm kanserlerin nedeni genetiktir. Genetik kodlardaki hasarın nedeni kimyasal ya da radyasyon gibi fiziksel çevresel zararlı etkiler, hormonlar, virüsler, diyet, hatta yalnızca hücrenin yaşlanması olabilir. 

Kanser hücreli (a) kontrolsüz, durmadan ve normalden hızlı çoğalmaya başlarlar, (b) çoğalırken sağlıklı komşu dokuların içerisine girebilirler, (c) bulundukları dokudan koparak kan ya da lenf kanalları içinde başka dokulara gidebilirler ve sağlıklı hücrelerden farklı olarak burada da tutunup, yerleşip çoğalmalarını sürdürebilirler. Çoğalırken oluşturdukları kitleler kanser olarak tanı koyduğumuz tümörler iken uzak bir yerde çoğaldıklarında metastaz dediğimiz ikincil tümörleri yaparlar. 

Kanser hücrelerinin hepsinde zararlı genetik mutasyonlar vardır. Ve bunların sayısı genellikle birden fazladır. Hücrenin içerisindeki genetik mutasyonlardan tümörün ortaya çıkışına kadar gerekli basamaklar sanılandan daha yavaş, genellikle yıllar içerinde gelişir. 

Hücre çekirdeğindeki zararlı genetik değişikler de uzun süre içerisinde oluşur ve sonuçta ilgili hücreyi kanser hücresi haline getirirler. Kanserlerin büyük çoğunluğu bu şekilde gelişir. Hasar bir ya da birkaç hücreden başlar. Hastalık da ilerleyen yaşlarda görülür. 

Kalıtsal kanserlerde bebek daha doğduğunda mutasyona uğramış genler taşır

Bazı durumlarda kansere neden olacak zararlı genetik mutasyon anne ya da babadan yenidoğan bebeğe geçmiş olur. Çocuk bu mutasyon ile doğmuş olur ve ilerleyen yaşlarda bu kişilerin bir kısmında kanser ortaya çıkar. Bunlara “kalıtsal kanserler” denir. Çünkü kalıtsal olmayan, kişinin kendisinde zaman içerisinde oluşan diğer kanserler de sonuçta “genetiktir”.  Kalıtsal olmayan ve kanser hastalıklarının çoğunu, yaklaşık %80-90’ınını oluşturan kanserlere “sporadik kanser” demek daha doğru olur.

Kansere neden olabilecek hasarlı gen taşıyan ebeveynin -kendisi kanser olsun ya da olmasın- çocuğuna bu bozuk geni aktarmış olma olasılığı %50’dir.

Kalıtsal kanserlerin farklılıkları

Kanser sık bir hastalıktır. Dolayısıyla bir ailede birden çok kişi kanser hastası olabilir ve yalnızca bu durum kanserin kalıtsal olduğu anlamına gelmez. Ancak, aynı kanserin (ya da meme ve yumurtalık gibi aynı gen hasarından oluşabildiğini bildiğimiz kanserlerin) aynı ailede birden çok kuşakta görülmesi ya da aynı kuşaktaki birden çok akrabada ortaya çıkması anlamlıdır.

Ayrıca, kalıtsal kanserler -sporadik eşdeğerlerinden farklı olarak- genellikle daha erken yaşlarda görülürler, daha agressif olabilirler ve mikroskop altındaki görünümleri daha farklı olabilir. Tedaviye yanıtları da farklı olabilir, bazı ilaçlara duyarlılıkları da farklı olabilir.

Tanıdığımız kansere neden olan gen mutasyonları ve neden oldukları kanserler

Bu konudaki bilgilerimiz yıllar içerisinde artmaktadır. En iyi bildiğimiz mutasyonlar muhtemelen BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlarıdır. Ancak bunların dışında PALB2, ATM, CHEK2, PTEN, TP53, CDH1, STK11, NF1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, BRIP1 gibi, sayıları gün geçtikçe çoğalan genlerdeki mutasyonlar bilinmektedir. Yalnızca BRCA1 ya da BRCA2 genlerinde bile yüzlerce farklı, kanser yapıcı mutasyonu biliyoruz; yani konu sanıldığından daha karmaşık.

Anne ya da babalarından bu genleri mutasyona uğramış olarak almış olan çocukların ileri yaşlarında kanser olma olasılıkları ortalamanın çok üzerindedir.

Genetik testler neden herkese yapılmaz

Hücre içerisindeki genetik kodun ve buradaki normal dışı gen tanımlamalarının analizi çok zahmetli, uzun süreli, yalnızca özel laboratuvarlar tarafından yapılabilen ve sonuçta pahalı testlerdir. Bugünkü tıbbi teknoloji ve olanaklar -anlamlı bir sonuç çıkma olasılığının da çok düşük olduğunu düşünürsek- tüm kanser hastalarına ya da akrabalarına bu analizlerin yapılmasına izin vermemektedir.

Ama, örnek olarak meme kanseri olan bir hastanın:

• Tanı konduğunda yaşının 45 yaştan daha genç olması,
• İki memesinde de kanser olması,
• Yakın bir ya da daha çok akrabasında meme, yumurtalık, pankreas ya da prostat kanseri tanısı konmuş olması,
• Hastalığının “Triple-negatif” denen bir meme kanseri alt tipinde olması,
• Kendisinin ya da meme kanserli bir akrabasının erkek meme kanseri olması

gibi durumlarda genetik analizler yapılmalıdır.

Meme kanseri için örnek vermek gerekirse…

1. Tüm meme kanserlerinin yaklaşık %10’unun kalıtsal, %90’ının sporadik olduğunu düşünürsek, kanser olan hastaların onda birinin hasarlı bir geni anne ya da babalarından (!) daha doğarken almış olduklarını kabul etmemiz gerekiyor. Bu hasar herhangi bir gende olabilirse de sorunun en yüksek olasılıkla BRCA1 ya da BRCA2 genlerinde olduğu bilinmektedir. Yukarıda tanımlanan kalıtsal olma olasılığının yüksek olduğu durumlarda mümkünse bu iki gene ek olarak başka genlerin de analiz edildiği genişletilmiş gen panelleri çalışılmalıdır.
2. Hasar anne ya da baba tarafından gelebilir. Sıkça yapılan hata anne, teyze gibi yalnızca anne tarafının sorgulanmasıdır.
3. Meme kanserinin çoğunluğu sporadiktir; yani aile öyküsü yoktur. “Ailemde kanser yok, bende de olmaz” bakış açısı doğru değildir.
4. BRCA genlerinde anlamlı mutasyonu olan kişilerin meme kanseri olma olasılıkları %55-85 gibi çok yüksek olasılıktır. Bu nedenle, bilinen mutasyonu olan bir kişinin 25 yaşından sonra 6 ayda bir meme muayenesi olması ve bu yaştan sonra yılda bir meme MR tetkikinin yapılması, 30 yaşından sonra ise yılda bir mamografi yapılması önerilmektedir.
5. Meme kanserini önleyici bir genetik tedavi bugün için bilinmediğinden risk altındaki kişi ile iki taraflı mastektomi (her iki meme dokusunun cerrahi olarak çıkarılması) ve protez ile rekonstrüksiyon ameliyatı tartışılmalı ve önerilmelidir.
6. Ameliyat istenmediğinde, riski ortadan kaldırmasa da düşürecek hormon tedavileri verilmelidir.
7. Yumurtalık kanseri olasılığı da yüksek olduğu için, 30 yaşından sonra jinekolojik muayene, BRCA1 mutasyonu olanlarda 35-40 yaşları, BRCA2 mutasyonu olanlarda 40-45 yaşları arasında yumurtalık ve tüplerinin cerrahi olarak çıkarılması önerilmektedir.
8. Bunların dışındaki beslenme ya da yaşam şeklideki değişimlerin herhangi bir yararı gösterilememiştir.